Op basis van verschillende vondsten uit de Late IJzertijd en de Gallo-Romeinse periode, werd Belsele bestempeld als een van de oudste Wase-nederzettingen. Fundering van een Romeinse villa, in de wijk Steenwerk, ondersteunt het vermoeden, dat de dorpskern langs het spoor van Antwerpen-Gent-Lille is ontstaan.
De benaming Belsele komt al voor in documenten uit de negende eeuw. Het achtervoegsel -sele verwijst naar een Frankische oorsprong. In de tweede helft van het eerste millennium, was er wellicht een kleine Frankische landbouwgemeenschap gevestigd op de Belseelse heide.
In 1217 werd Belsele een autonome parochie. De merkwaardige Sint-Andreas- en Ghislenuskerk dateert uit de dertiende eeuw. Het is een herhaaldelijk verbouwde gotische kruiskerk met sporen van Romaanse architectuur in de benedenkerk en de torenbasis. De kerk bezit een rijk,
patrimonium voornamelijk uit de zeventiende en achttiende eeuw. Het Van Peteghemorgel is in 1784 gebouwd.
Onder gravin Johanna van Constantinopel werd Belsele ook in 1217 administratief verenigd met Sinaai in een vierschaar, die onder de Keure van Waas viel. De vierschaar werd bestuurd door een meier, een griffier en vier schepenen van beide dorpen. Zij vergaderden over algemene of financiële kwesties en kleinere strafzaken.
Onder de Franse overheersing werden de vierschaar verbroken. Volgens de wet van 9 vendémiaire van het jaar IV (1 oktober 1795) werd Belsele de kantonhoofdstad in het departement Schelde. Dit kanton bevatte volgende steden/dorpen: Daknam, Eksaarde, Elversele, Kemzeke, Sinaai, Sint-Pauwels, Tielrode en Waasmunster. Dit statuut verdween samen met de Belgische onafhankelijkheid.
Tot de eerste helft van de twintigste eeuw behield Belsele zijn typisch karakter van Waas Landbouwdorp. De productie bleef tot 1850 hoofdzakelijk afgestemd op vlas en graan. Daar gebeurde een geleidelijke omschakeling naar veeteelt. Houthandel ten behoeve van de Wase steenbakkerijen was een belangrijke economische factor in de negentiende eeuw. Daarnaast bestonden er kleine ambachtelijke bedrijven, zoals brouwerijen, weverijen, klompen- en schoenmakerijen
In de twintigste eeuw vond een bescheiden omschakeling plaats naar voedsel, constructie en textiel. Sinds de Tweede Wereldoorlog evolueerde Belsele tot een groene, residentiële woongemeenschap, het merendeel van de beroepsbevolking naar Sint-Niklaas en in mindere mate naar Antwerpen pendelt.
Het gehucht Puivelde is een aparte entiteit. In 1414 werd een kapel gebouwd, die was opgedragen aan Sint Job. In 1801 werd de kapel een hulpkerk in Belsele. Pas rond 1900 werd een onafhankelijke parochie opgericht.